肯巴·沃克：那个被乔丹选中的男人，干细胞助力他成为一代蜂王

　　根据NBA记者Shams Charania2020年12月1日的报道，NBA新赛季即将拉开序幕，各支球队也在积极备战。波士顿凯尔特人队日前更新了球队的伤情况。据凯尔特人的伤情报告显示，包括肯巴-沃克、朗福德和特里斯坦-汤普森都遭遇了一定的伤困扰。

　　其中沃克接受了左膝干细胞注射，预计他将至少缺席到2021年1月初。

　　沃克是球队的明星球员，曾四次入选全明星阵容，并担任2019年世界杯美国队队长，但他长久以来饱受膝伤折磨

　　2020年10月初，在咨询了多位医学专家之后，肯巴·沃克接受了左膝干细胞注射。在完成这次之后，沃克需要接受一个为期12周的强化训练，从而为即将到来的新赛季做好准备。

　　对于人体来说，膝盖是个十分“微妙”的存在。膝关节结构、功能复杂，多用容易磨损，用得太少又容易“生锈”。

　　无论对于运动员，或者是普通人，关节都是容易在运动中被损伤的组织器官之一。

　　据世界卫生组织调查研究显示，目前全世界骨关节患者已超过4亿。在亚洲地区，每6个人中就有1人在一生的某个阶段患上骨。

　　膝俨然已是现代人的通，以膝为例，青春期软骨厚度为2.5公分，随着年龄增长、使用频繁而逐渐变薄，到55岁时一般只剩下0.5公分，若有外伤或长年负重者，软骨可能更薄，甚至有破裂、的产生。

　　图为接受干细胞后膝关节的恢复情况

　　干细胞是一种特殊的细胞，具有增殖和发育成不同类型组织的能力。在胎儿的发育阶段，干细胞是丰富的。然而，在成年期，干细胞仅限于再生一些类型的细胞，如细胞。软骨组织中通常没有干细胞，因此几乎没有能力愈合或再生新的软骨。

　　在骨科手术和关节问题的环境中，干细胞通常是从成人干细胞来源获得的。主要来源是骨髓和脂肪组织。

　　这些干细胞有能力发育成软骨细胞，称为软骨细胞。它们还通过刺激身体来减轻、刺激细胞修复和改善液流动来改善情。这个过程是由细胞信号和生长因子的分泌引起的，以刺激身体启动愈合过程。

　　一旦获得干细胞，就需要将它们输送到软骨损伤区域。一种选择是简单地将干细胞注射到关节中。有很多研究正在调查这一点，许多数据显示症状有所改善。与干细胞的其他作用（上面列出的愈合特性，包括作用）相比，这种改善在多大程度上是由于新的软骨生长所导致的。

　　MSCs膝关节软骨损伤文章荟萃

　　膝骨性的诊断很重要的一项是各种评分：

　　VAS主要评价；

　　WOMAC用于评价老年的膝；

　　Lysholm评分膝关节功能的可靠性、有效性、敏感性比较高。

　　膝

　　01 自体BMSC膝骨的初步研究

　　(Transplantation, 2013)

　　参组人数：N=12人（无对照研究）

　　方案：关节腔内注射培养扩增的4*10^7个间充质干细胞BMSCs， 后1年检测结果。

　　评价指标： VAS评分 | WOMAC评分 | 勒凯纳指数 | MRI

　　研究结果：接受骨髓间充质干细胞的人，其膝关节功能指标逐渐改善，改善率在1年内接近65%至78%，软骨质量也得到改善，其中11名人软骨缺损面积明显减少。

　　上图为该研究的总结，复杂的我们就不看了，理想的方案是我们基本达不到的，可以看出MSCs方案比传统方案更加接近理想方案。

　　02 自体BMSC膝骨六例

　　(Arch Iran Med, 2012)

　　参组人数：N=6人（无对照研究）

　　方案：关节腔内注射培养扩增的2~2.4*10^7个间充质干细胞BMSCs， 后6个月，1年检测结果。

　　评价指标： MRI | VAS评分 | WOMAC评分 | 步行距离

　　研究结果：关节内注射骨髓间充质干细胞6个月后，、功能状态和步行距离均提高。6名组中3名患者在前后的MRI比较可以看出，该对于改善软骨厚度，修复组织延伸超过软骨下骨，以及减少软骨下骨的水肿是非常显著的。

　　上图a示意前软骨，b为后6个月软骨，箭头所示为软骨修复位置。

　　03 关节内注射两种不同剂量的自体BMSC与透明质酸膝骨:多中心随机对照临床试验(Ⅰ/Ⅱ期)

　　(J Transl Med, 2016）

　　参组人数：N=30人（随机对照实验）

　　方案：关节腔内注射培养扩增的1*10^7（低剂量组）、1*10^8（高剂量组）个间充质干细胞BMSCs， 后3个月、6个月、12个月检测结果。

　　评价指标： 主诉 | VAS评分 | WOMAC评分 | 关节运动角度范围 | MRI

　　研究结果：后VAS评分得到改善，WOMAC评分在6个月之后才得到改善。后12个月后软骨的体积和质量都得到提高，并且高剂量组具有更好的改善效果。

　　上图中可以看出不论是低剂量组或者是高剂量组，VAS评分（指标）都是下降的。

　　04 异体BMSC膝骨随机对照试验

　　( Arch Iran Med, 2012)

　　参组人数：N=30人（随机对照实验）

　　方案：关节腔内注射培养扩增的4*10^7个间充质干细胞BMSCs， 后8天，3个月，6个月，12个月检测结果。

　　评价指标： MRI | VAS评分 | WOMAC评分 | 主诉

　　研究结果：与对照组相比，BMSCs后显著降低，膝关节功能指数显著改善，而软骨损伤显著减少。

　　上图所示，颜色越红代表软骨质量越差。可以看出前（左边）的软骨大部分是黄色，后蓝色明显偏多，表示后软骨质量增加。

　　05 关节内注射自体BMSC对膝骨患者及膝关节功能的影响

　　(Int J Rheum Dis, 2017)

　　参组人数：N=61人

　　方案：关节腔内注射10ml的非体外扩增间充质干细胞BMSCs， 后1周，1个月，6个月检测结果。

　　评价指标： VAS评分 | WOMAC评分 | X射线检查

　　研究结果：6个月后，组的膝关节显著改善，生活质量显著提高。

　　06 骨髓吸取浓缩物膝骨的随机单盲实验

　　(Am J Sports Med, 2017)

　　参组人数：N=25人

　　方案：关节腔内注射5ml的骨髓抽取浓缩物以及10ml的PRP， 后1周，1个月，6个月检测结果。

　　评价指标： VAS评分 | ICOAP评分 | 主诉

　　研究结果：注射骨髓提取浓缩物之后，膝关节明显改善，但是与盐水对照组比较无明显差异。

　　07 关节内注射ADSC膝的临床试验

　　(Stem Cells. 2014)

　　参组人数：N=18人

　　方案：关节腔内注射体外扩增1*10^7(低剂量组)，5*10^7（中剂量组），1*10^8（高剂量组）， 后1个月，6个月检测结果。

　　评价指标： VAS评分 | WOMAC评分 | MRI

　　研究结果：注射脂肪来源的间充质干细胞ADSCs后，膝关节明显改善，软骨的体积与质量明显增加。

　　上图可以看出从左往右随着的变化软骨逐渐得到修复

　　08 ADSC注射改善膝骨关节状

　　(Arthroscopy, 2013)

　　参组人数：N=18人

　　方案：关节腔内注射1.18*10^6个脂肪间充质干细胞，连同PRP以及关节镜清扫术， 后1个月，6个月检测结果。

　　评价指标： VAS评分 | WOMAC评分 | Lysholm评分 | MRI

　　研究结果：WOMAC、Lysholm和VAS评分在后改善。随后的分析显示，临床和放射学检查的改善与注射的脂肪干细胞数量有关。

　　09 ADSC膝骨的临床疗效及二期关节镜检查

　　(Arthrosc, 2015)

　　参组人数：N=30人

　　方案：关节腔内注射4.04*10^6个脂肪间充质干细胞，连同PRP以及关节镜清扫术， 后3个月，12个月，以及两年检测结果。

　　评价指标：VAS评分 | Lysholm评分 | 关节镜检查

　　研究结果：大多数患者在终随访中的所有结果测量均有显著改善。在第二次关节镜检查中，14个（总共16个）的关节软骨没有退化，只有5例患者的Kellgren-Lawrence评分恶化。

　　上图a为前关节镜检查结果，可以看出软骨存在缺损。图b为脂肪间充质干细胞联合PRP，图c为后结果，软骨得到了修复。

　　10 关节镜下评价ADSC移植膝骨软骨损伤

　　(Am J Sports Med, 2014)

　　参组人数：N=35人

　　方案：关节腔内注射3.8*10^6个脂肪间充质干细胞，后约24-36个月检测结果。

　　评价指标：IKDC评分 | 关节镜检查 | 主诉

　　研究结果：ADSCs后能够显著改善膝关节骨性，BMI越高效果越差。

　　上图中A-C为51岁男性膝关节镜，D-F为54岁女性膝关节镜。A/D为前，白色示意软骨，浅黄色示意裸露的骨。B/E为间充质干细胞注射。C/F为后的关节镜检查。

　　11 髌下ADSC膝骨

　　(Knee, 2012)

　　参组人数：N=25人

　　方案：关节腔内注射1.89*10^6个脂肪间充质干细胞、PRP以及联合关节镜清扫，后约3个月，16个月检测结果。

　　评价指标：VAS评分 | Lysholm评分 | X射线

　　研究结果：在ADSCs后，显著减轻，膝关节功能改善。

　　12 膝关节内注射ADSC(SVF)和PRP骨性

　　(J Transl Med, 2017)

　　参组人数：N=10人

　　方案：关节腔内注射脂肪来源基质成分ADSVF和PRP，后1周，1月，6月，1年，1.5年，2年检测结果。

　　评价指标：WOMAC评分 | MRI

　　研究结果：后，2年后WOMAC评分也得到改善。6分钟内步行距离也显著增加。60%的人的软骨体积增加。

　　如上图所示，左图为前，右图为后，白色“+”处示意软骨增厚。

　　13 ADSC严重膝骨Ⅰ期剂量递增试验

　　(Stem Cells Transl Med, 2017)

　　参组人数：N=18人

　　方案：关节腔内注射2*10^6（低剂量）、10*10^6（中剂量）、50*10^6（高剂量）个脂肪间质基质细胞SVF，后约6个月检测结果。

　　评价指标：VAS评分 | WOMAC评分 | Lysholm评分 | MRI

　　研究结果：在ADSVF后，显著减轻，没有发现不良反应。

　　上图是前后的核磁对比，如之前的一样，颜色越蓝，代表软骨质量越好。可以看出后软骨质量明显提高。

　　14 关节镜下注射SVF注射骨微的临床观察

　　(Stem Cells Transl Med, 2016)

　　参组人数：N=30人

　　方案：关节腔内注射1*10^6个ADSCs混合SVF以及PRP，后约6个月，12个月，18个月检测结果。

　　评价指标：VAS评分 | WOMAC评分 | Lysholm评分

　　研究结果：组与对照组比较，WOMAC评分降低，VAS和Lysholm评分更高，表示膝关节和功能均得到改善。

　　15 ADSC与BMSC在体外骨模型中软骨生成能力的增强

　　(J Cell Physiol, 2016)

　　参组人数：N=6人

　　实验方案：2.5*10^5个ADSCs与BMSCs在1ml培养基中培养，1月之后观察。

　　评价指标：软骨特异性基因 | 因子表达

　　研究结果：脂肪来源的间充质干细胞ADSCs比骨髓来源的间充质干细胞BMSCs更具有软骨分化的能力。

　　小结与展望

　　国内，用于膝骨的细胞产品“CBM-ALAM.1异体人源脂肪间充质祖细胞注射液”已经获得IND批件，直接从Ⅱ期临床试验开始。

　　国际上，获批用于膝骨关节损伤的相关的细胞产品，包括：

　　比利时TiGenix公司开发的产品ChondroCelect（自体软骨），用于膝盖软骨修复。韩国Medi-post 公司开发的产品Cartistem（脐带间充质干细胞），用于和受损的膝盖软骨。

　　国内外大量临床前研究和临床研究已经证实，脂肪、脐带、脐带和骨髓等组织来源的间充质干细胞（MSCs）在膝中是安全和有效的。膝也因此成了干细胞走向临床应用的重要突破口之一。

　　作为干细胞应用的理想种子细胞，间充质干细胞来源非常广泛。因其安全性及有效性也已有广泛的临床研究支持，其新药研发临床试验和临床研究也一直备受瞩目。