类风湿性关节炎疾病进程的三个检查点

　　类性（rheumatoid arthritis，RA）是一个终身程，在这个过程中，个体逐渐失去了自我耐受性，开始产生自身抗体，在经历了一个比较长的无症状期之后，进入急性期，后进入慢性期，导致关节以及其他组织的不可逆的结构性损伤。

　　文献1

　　现有的基本上还是针对终末期的慢性，此时关节等组织可能已经遭受了不可逆的损伤，很难进行恢复。

　　本文介绍一篇由斯坦福大学学者发表在Nature Immunology的文章，他们根据RA的进程，分为三个主要阶段，设置三个检测点，希望能够更多解析和表征早期特征及其机制，寻找诊断及干预的方法。

　　RA程中的三个检查点（文献2）

　　检查点1--自身耐受的破坏

　　20世纪90年代初的流行学研究表明，早在

　　发生之前就存在类因子（RFs）

　　。RA自身免疫不是针对天然肽序列，而是

　　针对翻译后修饰的蛋白质

　　（包括糖基化的IgG Fc）。由于胸腺选择不清除识别蛋白质修饰的T细胞，发生外周耐受缺陷，被认为是RA的主要原因。

　　RA的主要遗传危险因素促进了自身抗体的产生。共享表位阳性HLA-DRB1等位基因和PTPN22变异体与RFs和抗瓜氨酸蛋白抗体（ACPA）的产生有关。在HLA-DRB1*04的背景下，T细胞可以识别瓜氨酸化抗原， B细胞包含大量针对

　　瓜氨酸化蛋白自身免疫性B细胞

　　，其递呈抗原给T细胞。控制自身免疫阶段稳定和进展的机制依赖于T细胞。

　　柠檬苦素和羰基化反应是不同的化学反应，既有普遍的反应，也有生理的反应，没有特异性。

　　羰基化

　　是赖氨酸的一种不依赖酶的衍生化，需要活性代谢物氰酸盐，本质上是不可逆的。相比之下，

　　瓜氨酸

　　是一种酶介导的精氨酸残基去亚胺基化。组织和吸烟上调肽基精氨酸去亚胺基酶的表达。自身抗原的丰度对于破坏外周耐受不是很重要。

　　但是翻译后修饰肽破坏外周耐受的详细机制尚不清楚，瓜氨酸化、羰基化和糖基化与其他翻译后修饰相比，到底哪些特征对于打破外周耐受是重要的，也还没有清晰的研究。

　　检查点2--从无症状过渡到组织

　　在长时间无症状的自身免疫后，RA患者进入急性组织期。自身耐受的破坏在关节外启动，随着先天免疫和适应性免疫细胞进入滑膜，变位置变换到关节部位。

　　检查点2，临床上以

　　滑膜为标志，与CD4+T细胞内在缺陷密切相关

　　。

　　T细胞分化缺陷（文献2）

　　造干细胞，中性粒细胞和幼稚和记忆CD4T细胞

　　DNA修复不足

　　，导致受损DNA在细胞核、端粒末端和线粒体中的积累。

　　下游后果包括细胞周期偏差、过早的端粒丢失和mtDNA的细胞质泄漏，从而触发小体的激活。终，DNA修复不足会导致T细胞分化缺陷，诱导

　　短寿命效应T细胞

　　，而牺牲长寿命记忆前体细胞。此外，未修复的DNA损伤促进

　　T细胞焦亡、免疫衰竭

　　和过早

　　免疫老化

　　。

　　RA人T细胞代谢异常（文献2）

　　mtDNA的断裂影响电子传递链，损害ATP和代谢中间体的产生，并重新编程细胞的能量生产和生物合成程序。

　　检查点3--急性转变为慢性持续

　　不是所有临床上出现早期的患者都会进展为滑膜结构不可逆的慢性。

　　从急性向慢性过渡的关键决定因素必须来自局部组织环境，包括成纤维细胞及浸润的各类细胞，当然主要的致细胞是T细胞。

　　滑膜成纤维细胞是如何被激活的还不清楚，但

　　发生焦亡的组织浸润性T细胞是和重塑的有力诱导剂

　　。致T细胞驱动慢性化的另一条途径是形成

　　三级淋巴组织

　　，产生持续的慢性。

　　下表为RA患者滑膜组织的主要细胞亚群及标志物：

　　喵评

　　在未发生不可逆损伤之前，在未形成三级淋巴组织之前，尽早干预和，对于类性患者获得更好的预后，改善生活质量是重要的。

　　显然，如何维护外周耐受，如减少体内蛋白质非必须的蛋白翻译后修饰，减少T细胞等的DNA损伤或者增强DNA修复，维持T细胞正常分化，减少理性T细胞等，都是很有意义的研究。而这些或多或少和生活及工作习惯有关联，做好相应的教育和管理，或许也同样重要。

　　参考文献

　　1. Myrthe A M van Delft , Tom W J Huizinga，An overview of autoantibodies in rheumatoid arthritis，J Autoimmun . 2020 Jun;110:102392.

　　2. Cornelia M Weyand, J?rg J Goronzy.The immunology of rheumatoid arthritis,Nat Immunol . 2021 Jan;22(1):10-18.

　　作者：挑食的喵 来源：闲谈 Immunology