赵福涛教授：由表及里，带你更全面地认识干燥综合征

　　*仅供医学专业人士阅读参考

　　干涩并不是它的全部……

　　赵福涛教授

　　上海交通大学医学院附属第九人民医院免疫科主任主任医师，教授，医学博士，研究生导师中国医师协会免疫科医师分会干燥综合征学组副主任委员中国医师协会免疫吸附学术委员会常委亚太医学生物免疫学会理事兼免疫学分会常委海峡两岸医药卫生协会免疫学专委会常委、学组委员上海医学会学分会委员上海中西医结合学会专委会干燥综合征学组组长上海中西医结合学会专委会白塞学组副组长国家科技进步奖和发明奖评审专家获市级科技进步三等奖两项，主编和参编专著11部发表核心期刊和SCI论文63篇研究方向：干燥综合征、类、、白塞等免疫的发机制和生物干燥综合征（SS）是一种累及全身外分泌腺的慢性自身免疫性。顾名思义，SS可引起局部干燥，患者因唾液及泪液分泌减少表现为口干眼干，但仅仅如此吗？非也，SS远比你想象的更复杂……本期，我们邀请上海交通大学医学院附属第九人民医院赵福涛教授分享有关SS的临床知识，揭开其更多元化的一面。1

　　系统性损伤，不得不防的“洪水猛兽”

　　尽管口干眼干是SS患者常见的症状，但却不是其的症状。赵福涛教授介绍道，“在临床中，部分患者早期症状并不是口干眼干，而是腺体的肿大（比如腮腺、颌下腺）、肌肉酸痛、关节，低热、乏力等。”SS是一种慢性进行性自身免疫性，随着的进展，可累及全身多器官系统。常见受累部位包括部、、脏、液系统、系统等，将造成相应器官系统的功能损害，严重时还可能会出现较为凶险的情况，SS患者淋巴瘤的风险较健康人群高数倍，累及系统也很常见，间质性是SS患者死亡的主要原因之一[1]。

　　图1：SS的各种症状表现[2]“上述系统性表现应当引起免疫科医生的重视和警觉。这些症状出现后，应尽早通过诊断和检测对患者的情进行确认。”赵福涛教授强调，“早发现、早对于SS患者的情改善至关重要。”目前，国内外已提出多种SS诊断标准。其中广受认可和推荐的是2002年美欧修订的SS国际分类标准（AECG标准），其内容全面，涉及到口部症状、眼部症状、眼部特征、腺体的理检测以及自身抗体检测等多个项目，指导性较强[3]。此外，2016年美国学会（ACR）/欧洲抗联盟（EULAR）制定的原发性干燥综合征（pSS）分类标准具有较高的特异性及敏感性，在诊断中具有极大的优势，但该标准将眼部和口腔症状作为纳入标准，而非分类标准，在应用时可能存在一定局限性[4]。2

　　有效的情评估体系是决策之利器

　　SS是一种异质性很强的，相应策略因人而异。赵福涛教授认为，在SS的诊疗过程中，情评估非常重要，在推崇个体化的今天，有效的情评估将有助于临床上患者分层管理及科学决策的制定。目前并无特殊临床症状或生物学指标可确切地评定各受累器官活动或受损程度，需一定的评估体系来进行情评估。国际上应用较为广泛的情活动性评估体系有EULAR发布的活动指数（ESSDAI）和SS患者自我报告指数（ESSPRI）：表1：ESSDAI和ESSPRI简介[5-6]

　　“在SS情评估体系中，ESSDAI和ESSPRI是重要的评估工具。它们的应用有利于临床研究中统一评估标准。”赵福涛教授认为，“若综合运用两个评分系统，结合客观和主观因素，我们就能够比较全面地了解患者整体情情况。”

　　赵福涛教授还表示，在实际门诊中，由于就诊人数多、时间短，医生可能无法完整地运用评估体系对患者进行评分，但问诊过程中已覆盖了大多数评估指标，与完整评估体系的评判思路基本一致。同时，借助辅助检查手段如免疫球蛋白、沉指标的检测，可判断患者处于活动期还是稳定期。因此，无论是在学术研究还是实际临床工作中，情评估工具都具有重要的指导意义。

　　3

　　积极探索SS临床新方案，突破现有困境

　　SS的临床颇为棘手。在早期，通常以对症为主，目的是缓解症状；而对于情较重、伴随脏器受累的患者而言，现有的方案效果大多不甚理想，并未达到预期效果。近年来，随着对认知的深入以及技术手段的创新，手段逐渐丰富。新型免疫抑制剂、小分子抑制剂以及生物制剂等都可以为临床医生参考使用。但尚未有获批SS适应症，现阶段所使用的多为经验性或借鉴类似变的方法。“SS领域存在着巨大的未满足的临床需求。对于其方案的探索和优化，相关研究一直在积极地进行中，现已取得初步成果。”赵福涛教授指出，新型小分子抗药艾拉莫德（IGU）是近年来在研究中发现的极具潜力的，其本人曾参与到相关的研究探索中，并获得了积极的疗效结果[7]。IGU是我国自主研发的一类新药，是一种机制全面的免疫调节剂。它可以调节T细胞和B细胞亚群平衡、降低免疫球蛋白水平[8]、抑制IL-17和NF-κB信号通路[9-11]以及IFN-γ等细胞因子[12-13]，被获批用于类（RA）的。“由于其作用机制与SS的理机制具有很多相通之处，我们猜测IGU在SS中或有一定疗效。”赵福涛教授介绍道，“很多研究者对此进行了探索和验证，结果均显示，IGU在SS中表现良好，无论是单药还是联合常规，IGU均能降低SS患者ESSDAI和/或ESSPRI评分、缓解的系统性表现，有助于患者的情改善。”受益于大量基础研究及临床研究的数据支持（表2），2020年《原发性干燥综合征诊疗规范》将IGU列入免疫调节剂的推荐名单，并表示存在系统受累的SS患者可使用该进行[1]。此外，去年9月，IGU用于pSS的新药临床试验申请已经获得国家药品监督管理局批准，这意味着它将在更广泛的临床研究中证明其疗效和安全性，有望成为第一个纳入适应症的。 表2 IGUpSS部分已发表研究简介[7, 14-21]

　　除了的进展外，赵福涛教授还从整个临床管理角度为我们讲述了如何有效避免和减少SS系统性损伤所带来的危害：

　　早就诊、早发现、早：SS系统性损伤多出现在进展期，若能在早期干预，可以很大程度地避免其带来的危害。

　　前，应对患者进行全面的情评估以指导后续。

　　根据患者所处的情阶段，选择合适的方案给予个体化。若患者已表现出系统性损伤，则不应止步于局部，而应选择系统性以避免累及更多的器官系统。

　　定期复查、及时调整方案：重视患教科普，提高患者的依从性，维持长期稳定的策略。

　　4

　　小结

　　SS是一种表现复杂、危害严重、困难的自身免疫性。除外分泌腺外，还可累及全身多个器官系统。IGU是近年来研究发现可有效SS的新型小分子抗，能显著降低患者ESSDAI和ESSPRI评分、缓解其系统性表现。我们期待未来有更多的临床证据来证实其疗效，也希望在SS领域涌现更多具有潜力的来帮助患者战胜。

　　参考文献：

　　[1]中国医师协会免疫科医师分会干燥综合征学组. 原发性干燥综合征诊疗规范[J]. 中华内科杂志, 2020, 59(4): 269-276.[2]arthritisCARE.Sjogren’s Syndrome About,Causes,Symptoms, Treatment, Recovery, FAQs [EB/OL]. [3]Vitali C,Bombardieoi S,Jonssin R,et al.Classification criteria for Sjogren's syndrome: a revised version of European criteria proposed by the American European Consensus Group[J]. Ann Rheum Dis, 2002, 61: 554-558.[4]金月波，何菁. 2016年美国学会／欧洲抗联盟原发性干燥综合征分类标准[J]. 中华学杂志, 2017, 21(3) : 213-213. [5]Seror R, Bowman SJ, Brito-Zeron P,et al. EULAR Sj?gren's syndrome disease activity index (ESSDAI): a user guide[J]. RMD Open, 2015, 1(1): e000022.[6]Seror R, Ravaud P, Mariette X, et al. EULAR Sjogren's Syndrome Patient Reported Index (ESSPRI): development of a consensus patient index for primary Sjogren's syndrome[J]. Ann Rheum Dis, 2011, 70(6):968-72. [7]王艳玲, 赵福涛, 艾香艳, 等. 艾拉莫德老年原发性干燥综合征的疗效及安全性观察[J]. 老年医学与保健, 2019, 25(2):209-213.[8]Ye Y, Liu M, Tang L, et al. Iguratimod represses B cell terminal differentiation linked with the inhibition of PKC/EGR1 axis[J]. Arthritis Research & Therapy, 2019, 21(1): 92.[9]M Kohno, Y Aikawa, Y Tsubouchi, et al. Inhibitory effect of T-614 on tumor necrosis factor-alpha induced cytokine production and nuclear factor-kappaB activation in cultured human synovial cells[J]. Journal of Rheumatology, 2001, 28(12):2591-6.[10]Luo Q, Sun Y, Liu W, et al. A novel disease-modifying antirheumatic drug, iguratimod, ameliorates murine arthritis by blocking IL-17 signaling, distinct from methotrexate and leflunomide[J]. The Journal of Immunology, 2013, 191(10):4969-4978.[11]Fei Y, Zhang W, Lin D, et al. Clinical parameter and Th17 related to lymphocytes infiltrating degree of labial salivary gland in primary Sj?gren's syndrome[J]. Clin Rheumatol, 2014, 33(4):523-9. [12]王梦涛, 倪丹红, 王晓元, 等. 艾拉莫德对类患者CD3+ T细胞IFN-γ及细胞因子IL-6调节作用的研究[J]. 中国地方防杂志, 2016, (12):310.[13]候佳奇, 薛鸾. 原发性干燥综合征发机制概述[J]. 现代免疫学,2019,39(1): 58-63.[14]王雪, 袁祥, 王其凯, 等. 艾拉莫德对原发性干燥综合征的作用及其机制[J]. 中华控制杂志, 2018, 22(1):75-78.[15]江维. 艾拉莫德对干燥综合征疗效评价及其对B细胞作用机制研究[D]. 四川：泸州医学院, 2014.[16]姜德训, 白云静, 赵丽萍, 等. 艾拉莫德联合原发性干燥综合征临床效果观察[J]. 临床误诊误, 2016, 29(8): 90-93.[17]徐冬, 吕晓伟, 崔鹏,等. 艾拉莫德与羟氯喹干燥综合征患者疗效及安全性比较[J]. 疑难杂志, 2017,16(9):915-918.[18]罗绮雯, 郭冬梅, 余旸弢, 等. 艾拉莫德与羟氯喹干燥综合征患者疗效及安全性[J]. 中国临床研究, 2018, 10(24):94-95.[19]李传静, 李锐, 刘汉忠, 等. 甲泼尼龙联合艾拉莫德原发性干燥综合征疗效及对免疫球蛋白水平的影响[J]. 中国药业, 2018, 27(14): 35-27.[20]Chen H, Qi X, Li Y, et al. Iguratimod treatment reduces disease activity in early primary Sj?gren's syndrome: An open-label pilot study[J]. Mod Rheumatol, 2020:1-5. [21]Jiang W, Zhang L, Zhao Y, et al. The efficacy and mechanism for action of iguratimod in primary Sj?gren's syndrome patients[J]. Int Ophthalmol, 2020, 40(11):3059-3065.